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科学封面(第32期)丨空调病背后的“撕牌”之战:细菌与宿主的故事

编辑:叶鑫 来源:学术委员会 时间:2019年06月18日 访问次数:681  源地址

 


夏日炎炎,开个空调凉风习习,殊不知,舒爽的风里可能藏着引发“空调病”的危险分子——嗜肺军团菌。科学家在这类细菌上鉴定出一种新型毒素RavD,它能定向“切割”来自宿主细胞的标签,逃过免疫识别,让自己不断扩增壮大,最终导致重症肺炎。

 

近日,浙江大学生命科学研究院朱永群实验?#21307;?#36825;项研究发表在《自然·微生物学》杂志,博士生万木阳和博士后王小飞为共同第一作者。





眼皮底下作案


嗜肺军团菌,因一场悲剧而得名。 


1976年,美国费城“斯特拉福美景”饭店,一场几百名退伍军人的聚会结束后,与会者相继出现高烧、?#20154;浴?#21589;吐等症状,34名患者后来医治无效死亡。X光检测显示,他们的肺部受到了感染。研究人员从死者肺部分离出病原菌,在饭店的水龙头和水槽中也?#19994;?#20102;它们踪迹。1978年,世界卫生组织(WHO)将它们正式命名为嗜肺军团菌。

 

图:嗜肺军团菌(来源:网络)


这种短圆身材,长着鞭毛的细菌进入人体后,?#32972;?#32954;部组织的巨噬细胞而去。巨噬细胞是什么?一类重要的免疫细胞,忠实的“吃货”,专“吃”病原体和一些凋亡的细胞,为肌体清理垃圾,铲除威?#30149;?#22179;张的是,嗜肺军团菌不但不躲,而是迎面而上,堂而皇之地进驻到最危险地方——巨噬细胞的胞内。很快,细菌给自?#33322;?#36215;膜泡——一个独立的小王国,在里面舒服地生活,并以15分钟一代的速度扩增。一两个细菌进去,成百上千个细菌出来,最终,这场正面袭击会以巨噬细胞的裂解而告终。

 

图:正在?#20998;?#24182;吞噬细菌(图?#34892;?#40657;点)的巨噬细胞


“嗜肺军团菌能产生300多?#20013;?#24212;蛋白,”朱永群说,“效应蛋白?#22766;?#32454;菌毒素,它们各司其职,合力将宿主细胞打败。


寻找神奇的“剪刀手”


细菌和宿主细胞怎么?#20998;?#26007;勇?#31354;?#26159;朱永群实验?#39029;?#26399;关注的问题。朱永?#33322;?#32461;,从酵母到人类几乎所有真核生物?#26657;?#37117;存在‘泛素化’这一调节机制,泛素化几乎调节了真核生物所有的信号通路。“细菌很聪明,它不想被宿主细胞消灭,就找泛素化这个关键过程下手。能干扰宿主细胞正常的生命过程,它就‘活’得很happy了。”实验室的目标,就是去一一?#39029;?#32454;菌们的“作案”工具。

 

从泛素化角度?#20808;?#29702;解,免疫与感染其实就是宿主细胞的泛素化和病原菌对泛素化的?#26696;?#25200;”之间的较量。泛素化是指一串泛素分子结合到目标蛋?#23383;?#19978;的过程。“细胞里的蛋?#23383;?#19981;是一成不变的,它们有各自独立的生命过程:生成、发挥功能、被?#21040;狻!?#26417;永群说,泛素化,就像在给特定时期给蛋?#23383;?#25171;上“标签”,决定蛋?#23383;?#19979;一步该往什么方向发展。而细菌见招拆?#26657;?#29992;各种方法干扰宿主打“标签”:不让“贴”,让“贴”错地方,或者把标签“切碎”。标签的“切碎”的方式就是典型的“去泛素化”作用。比如,导致我们吃水果沙拉拉肚子的细菌——沙门氏菌,就能切割著名的泛素链K63,终止细胞的免疫?#20174;Α?/span>

 

上世纪80年代以来,科学家一直在寻找细菌“去泛素化”的工具。但是,能够切割不带“分叉”的线性泛素链的毒素,一直没有露出真面目。

 

科学家在试管中设计了一个“破案?#32972;?#26223;:底物是线性泛素链,43种细菌的裂解液一一试过去,寻?#33402;?#27491;的“剪刀手”。“我们发现,只有嗜肺军团菌有这把特殊的‘剪刀’,而且,它特异地切割线性链,不切割带任何分叉的异肽键泛素链。”朱永群说。科学家可以在试管中直接检测到线性链被嗜肺军团菌“切割”后的游离泛素分子。

 

“嗜肺军团菌真是一个研究的宝库啊。”其他科研人员也发出了由衷感叹。


“撕牌”反击战


?#26434;?#29305;异地针对线性泛素链的“作案”工具,科学家们终于有了明确的搜索范围。“我们后来鉴定出,这个独特的毒素为RavD。”朱永群说。

 

线性泛素链在细胞生命中功能独特。当嗜肺军团菌最初进入巨噬细胞,搭建膜泡的瞬间,巨噬细胞能识别出这个“闯入者”,会对膜泡“标记?#27605;?#24615;泛素链。线性泛素链会引发?#23383;⒎从Γ?#24341;导其他吞噬类细胞清除被攻陷的巨噬细胞。“但是细菌很坏,它的RavD毒素能把‘标签’切碎,不让细胞觉察。”朱永群说,“你标记我是异物,我伸出一只‘手’把‘标签’撕掉。它就像是一座危房的‘粉刷?#22330;?/span>把一个病入膏肓的细胞‘打扮’成健康的细胞,得以躲过宿主的免疫?#20174;Α!?/span>

 


嗜肺军团菌的300多个毒素?#26657;?#20154;类已经知道其中20多个的功能,RavD是最新被确定功能的细菌毒素。“这种‘切割’是?#20013;?#19981;断的。?#26412;?#22124;细胞?#25351;?#23427;贴上一个标签,毒素RavD会继续把它切碎,简直就是一台?#20013;?#30340;‘疯狂切割机’。”朱永群说。


科学?#39029;?#25163;的工具?


朱永群认为,研究细菌毒素的目标,一是希望将来能发展出更好的治病防病方案;另一方向,则是从细菌中寻找天然的工具,帮助科学家去研究新的科学问题。“它现在是一种致病的毒素,我们除了想知道它是怎么致病的,还希望能把它利用起来,把它变成一个研究工具。”朱永群说。


图:RavD作用机制模式图


已有的研究表明,线性泛素链在细胞生命中扮演着重要角色,它们参与了胚胎发育、细胞凋亡、?#23383;?#20135;生的信号通路过程。“能够特异地切割线性泛素链的RavD可以改造成一个很好的“开关”,能定向地‘关掉’某个信号通路,通过它,我们或许能?#22278;?#20083;动物细胞信号通路获得更多的信息。”朱永群说,“也就是说,我们可以利用这种毒素去研究与线性泛素链相关生命过程,这会是一个很好的工具。


关于嗜肺军团菌,多?#23548;?#21477;


回到宏观世界,嗜肺军团菌自1976年首次进入人类视野以来,一直存在于我们的生活环境中。它引起的重症肺炎有一?#22766;啤?#31354;调肺”,因为空调系统是它们生活的小别墅。空调一开,它们就有可能跑到空气?#26657;?#34987;人类吸入。我们?#22766;?#30340;“空调病”?#26657;?#21980;肺军团菌病是较为凶险的一种。

 

2012年,?#20998;?#26479;在波?#20960;?#32599;茨瓦夫进?#26657;?#20020;近开赛,捷克队预定下榻的Monopol的?#39057;?#26816;测出嗜肺军团菌,得知这一消息,他们立刻将驻地转?#39057;?#25463;克国内。


嗜肺军团菌?#19981;?#28201;暖潮湿的环?#24120;?#22478;市的空调系统、冷?#20154;?#31995;统等都是它们的?#21496;?#22320;。许多医院、高级写字楼、?#39057;?#21644;住宅区都对嗜肺军团菌实施监测,以防疫情的爆发。杭州市?#37096;刂行?#30340;专家说,嗜肺军团菌是环境监测的一个重要菌种。所以,定期对空调和水管系统进行消毒清洗不是一句空话,预防性的消毒,就能减少嗜肺军团菌干坏事的机会。


(科学撰稿人:周炜 )


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